DOLOR NEUROPÁTICO: CUANDO EL DOLOR PIERDE SU FUNCIONALIDAD

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El dolor nociceptivo es una función básica del sistema nervioso central y periférico que tiene el papel de advertir y señalizar un daño inminente en el tejido, protegiendo así la integridad del individuo. Sin embargo cuando este dolor se vuelve crónico y carece de función protectora tornándose desadaptativo, hablamos de dolor neuropático (DN). Éste ocurre como consecuencia de lesiones o disfunciones de las vías somatosensoriales que forman parte tanto del Sistema Nervioso Central (SNC), como del periférico, reflejando que no sólo el daño nervioso, sino que también condiciones degenerativas, infecciosas o metabólicas pueden dar lugar al dolor neuropático (Laedermann, Abriel y Decosterd, 2015; Matos, Zhang y Séguéla, 2015; Pertin et al., 2005; Rivara y Zuliani, 2015; Tung, Behera y Biswal, 2015). Este dolor es significativamente mayor en intensidad y duración que otros tipos de dolor (Torrance, Smith, Bennett y Lee, 2006).

El DN puede presentar síntomas tanto negativos como positivos (Nickel, Seifert, Lanz y Maihöfner, 2012):

  • Negativos: Son incómodos pero no dolorosos, como anestesia o hipoestesia y pérdida de la sensación vibratoria.
  • Positivos: Pueden presentarse como una respuesta exagerada a estímulos, como la hiperalgesia (aumento y prolongación de la sensación de dolor ante estímulos dañinos) o la alodinia (dolor ante estímulos no dañinos), aunque también pueden no ser evocados por estímulos como parestesia (cosquilleo), disestesia, dolor paroxismal o dolor superficial incesante.

La vía del dolor

La información sensorial es transmitida desde la periferia al SNC por tres tipos distintos de neuronas sensoriales primarias: Ab, Ad y C. Todas son responsables de traducir la información mecánica, química y térmica en actividad eléctrica, sin embargo sólo dos de ellas se encargan de la trasmisión nociceptiva, las fibras Ad (dolor agudo breve) y las fibras C (dolor más persistente, intenso, dolor sordo).Estas neuronas sensoriales interaccionan con las neuronas de segundo orden situadas en el asta dorsal de la médula espinal, encargadas de trasmitir la información a los centros supraespinales.

Las neuronas de segundo orden pueden dividirse en excitatorias o inhibitorias. Las primeras median las acciones excitatorias provenientes de las neuronas aferentes primarias, mientras que las inhibitorias juegan un papel modulador importante limitando el paso de información nociceptiva a los centros supraespinales (Vranken, 2012).

El dolor parece tener tres componentes con mecanismos cerebrales distintos: sensorial, emocional inmediato y emocional a largo plazo (Carlson, 2005) (Figura 1).

Figura 1:Diagrama esquemático y simplificado de los mecanismos cerebrales involucrados en los tres componentes del dolor: el componente sensorial, el componente emocional inmediato y el componente emocional a largo plazo. Por Carlson (2005), pg. 252.

Mecanismos del dolor neuropático

Entre los mecanismos de este tipo de dolor encontramos que (Nickel et al. 2012):

  • La sensibilización de los nociceptores y la excitabilidad anormal de las vías aferentes nociceptivas dan lugar a un estado de hiperexcitabilidad de la médula espinal responsable de síntomas positivos como la hiperalgesia, alodinia, parestesias o disestesias.
  • En la médula espinal, la activación pronociceptiva en el asta dorsal y la disminución en actividad y eficacia de las vías inhibitorias descendentes, contribuyen a la transmisión sináptica.
  • El procesamiento central de los estímulos somatosensoriales, se ve alterado por procesos desadaptativos de reorganización cortical y cambios neuroplásticos en tálamo y tronco del encéfalo.
  • A nivel periférico

    Tras un daño nervioso directo:

    • Se producen mediadores como las citoquinas que contribuyen a la aparición del dolor neuropático activando neuronas nociceptivas (Basbaum, Bautista, Scherrer y Julius, 2009) (Figura 2A).
    • Los canales de sodio dependientes de voltaje, que juegan un importante papel en la neurotransmisión, se sobreactivan provocando impulsos ectópicos en las terminaciones nerviosas e hiperexcitabilidad (Pexton, Moeller-Bertram, Schilling y Wallace, 2011)
    • Interacciones no sinápticas entre neuronas de los ganglios de la raíz dorsal incrementan la ya existente hiperexcitabilidad neuronal. La alodinia mecánica puede ser el resultado de esta interacción entre fibras C y Ab (Oaklander, 2008)
    • Tras el daño en las fibras mielínicas aferentes primarias, pueden brotar axones simpáticos hasta los ganglios de la raíz dorsal. Estas nuevas conexiones refuerzan la actividad ectópica de las células. Además, las fibras aferentes comienzan a expresar a-adrenoreceptores que les hace sensibles al input simpático (Zang, Li y Munir, 2004)(Figura 2B).

  • A nivel central

    En respuesta a un daño periférico:

      • Las fibras Ab que están en láminas más profundas, brotan en capas superficiales del asta dorsal para hacer contactos inapropiados con neuronas nociceptivas, a su vez del distanciamiento de interneuronas inhibitorias y vías descendentes (Coull et al , 2005). Todo esto puede llevar a la percepción de una estimulación inocua como nociva.
      • Se activan la microglia, oligodendrocitos y astrocitos del asta dorsal y liberan mediadores proinflamatorios que modulan el procesamiento del dolor afectando a la liberación presináptica de neurotransmisores y/o la excitabilidad postsináptica (Vallejo, Tilley, Vogel y Benyamin, 2010) (Figura 2D).
      • Se liberan neurotrofinas que contribuyen a la aparición del DN incrementando la transmisión excitatoria y disminuyendo la inhibitoria.

Figure 2. Synopsis of molecular mechanisms contributing to neuropathic pain. (A) Sensitization of the nociceptor. (B) Abnormal ectopic excitability of afferent neurons and sympathetically maintained pain. (C) Disinhibition of nociception at the spinal inhibitory network. (D) Pronociceptive facilitation at the spinal dorsal horn. Por Nickel, et al. (2012), pg. 82

Tratamiento

Se trata clínicamente de un problema grave para quien lo padece, a través de distintos fármacos y herramientas no farmacológicas se intenta disminuir los síntomas de hiperalgesia, alodinia y dolor espontáneo que hacen que este trastorno interfiera en el bienestar y en la vida cotidiana del paciente.

Farmacológico

A continuación se enumeran los fármacos habitualmente utilizados para tratar el DN, siendo los de 1ª línea los más recurridos:

1ª Línea

  • Antidepresivos (TCA).
  • Ligando a2-d (Gabapentina y pregabalina).
  • Lidocaína tópica.

2ª Línea

  • Analgésicos opioides, tapentadol y tramadol.

3ª Línea

  • Medicación anticonvulsiva.
  • Antagonistas de receptores NMDA.
  • Capsaicina tópica.

No farmacológico

En DN, se ha demostrado que el tratamiento no farmacológico tiene un papel fundamental en la mejoría de la sintomatología, siendo utilizadas las siguientes técnicas:

  • Estimulación nerviosa transcutánea (TENS) (Dubinsky y Miyasaki, 2010).
  • Estimulación de la médula espinal (SCS) (Cruccu et al, 2007).
  • Estimulación cerebral profunda (DBS) (Vranken, 2012)
  • Estimulación magnética transcraneal (TMS) (Cruccu et al, 2007).
  • Intervenciones terapéuticas, como el método Perfetti y la terapia espejo (McCabe, Haigh y Blake, 2008; Ramachandran y Altschuler, 2009).

Referencias

Basbaum, A.I., Bautista, D.M., Scherrer, G. y Julius, D. (2009). Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell, 139, 267-84.

Carlson, N.R.(2005). Audición, sentidos somáticos y sentidos químicos. En Fisiología de la conducta (pp.251-254). Madrid: Pearson. Addison Wesley.

Coull, J.A., Beggs, S., Boudreau, D., Boivin, D., Tsuda, M., Inoue, K., Gravel, C., Salter, M.W. y De Koninck, Y.(2005) BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature, 438, 1017-1021.

Cruccu, G., Aziz, T.Z., Garcia-Larrea, L., Hansson, P., Jensen, T.S., Lefaucheur, J.P., Simpson, B.A. y Taylor, R.S. (2007). EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 14, 952–970.

Dubinsky, R.M. y Miyasaki, J. (2010). Assessment: efficacy of transcutaneous electric nerve stimulation in the treatment of pain in neurologic disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 74, 173–176.

Laedermann, C. J., Abriel, H., y Decosterd, I. (2015). Post-translational modifications of voltage-gated sodium channels in chronic pain syndromes.Frontiers in pharmacology6.

Matos, S. C., Zhang, Z. y Séguéla, P. (2015). Peripheral Neuropathy Induces HCN Channel Dysfunction in Pyramidal Neurons of the Medial Prefrontal Cortex. The Journal of Neuroscience35(38), 13244-13256.

McCabe, C.S., Haigh, R.C. y Blake, D.R. (2008). Mirror visual feedback for the treatment of complex regional pain syndrome (type 1). Curr Pain Headache Rep 12, 103–107.

Nickel, F. T., Seifert, F., Lanz, S. y Maihöfner, C. (2012). Mechanisms of neuropathic pain. European Neuropsychopharmacology, 22(2), 81-91.

Oaklander, A.L. (2008). Mechanisms of pain and itch caused by herpes zoster (shingles). J. Pain., 9, S10-S18.

Pertin, M., Ji, R. R., Berta, T., Powell, A. J., Karchewski, L., Tate, S. N. y  Decosterd, I. (2005). Upregulation of the voltage-gated sodium channel β2 subunit in neuropathic pain models: characterization of expression in injured and non-injured primary sensory neurons. The Journal of neuroscience25(47), 10970-10980.

Pexton, T., Moeller-Bertram, T., Schilling, J.M y Wallace, M.S. (2011). Targeting voltage-gated calcium channels for the treatment of neuropathic pain, a review of drug development. Expert. Opin. Investig. Drugs., 20, 1277-1284.

Ramachandran, V.S. y Altschuler, E.L. (2009). The use of visual feedback, in particular mirror visual feedback, in restoring brain function. Brain 132, 1693–1710.

Rivara, M. y Zuliani, V. (2015). Novel sodium channel antagonists in the treatment of neuropathic pain. Expert opinion on investigational drugs, 1-12

Torrance, N., Smith, B.H., Bennett, M.I. y Lee, A.J. (2006). The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain 7, 281–289.

Tung, K. W., Behera, D. y Biswal, S. (2015). Neuropathic Pain Mechanisms and Imaging. En Seminars in musculoskeletal radiology (Vol. 19, No. 2, pp. 103-111)

Vallejo, R., Tilley, D.M., Vogel, L. y Benyamin, R. (2010).The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract., 10, 167-184.

Vranken, J.H. (2012). Elucidation of pathophysiology and treatment of neuropathic pain. Central Nervous System Agents in Medicinal12(4), 304-314.

Zang, J.M., Li, H. y Munir, M.A. (2004). Decreasing sympathetic sprouting in pathologic sensory ganglia, a new mechanism for treating neuropathic pain using lidocaine. Pain, 109, 143-14

 

  • ELENA LÓPEZ TERRONES
  • Investigadora predoctoral en CSIC-IIBB/ Doctoranda en Biomedicina/ Máster en Neurociencias/ Graduada en Psicología

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