LA OVEJA NEGRA DE LAS PROTEÍNAS. EL PRIÓN Y ENFERMEDADES PRIÓNICAS.

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Hace algunos años las enfermedades priónicas, pese a su baja incidencia en humanos (1.2 entre 1 millón por año), (Takada y Geschwind, 2013) se convirtieron en un tema bastante popular debido a la aparición de casos de la llamada “enfermedad de las vacas locas” o lo que es lo mismo “encefalopatía espongiforme bovina”, la cual fue relacionada con casos de “enfermedad de Creutzfeldt- Jakob” en humanos.

La fisiopatología de este grupo de enfermedades no deja de ser algo verdaderamente interesante desde el punto de vista biológico, puesto que las proteínas relacionadas con estas patologías actúan de una manera que no había sido vista hasta ahora. Las enfermedades priónicas se caracterizan por una neurodegeneración causada por la transformación de una proteína priónica en su estado normal (PrPc) en una conformación patológica anómala (PrPSc) a la que llamamos prión (Takada y Geschwind, 2013). Ambas isoformas tienen distintas estructuras secundarias y terciarias aunque no se diferencian en su secuencia de aminoácidos primaria (Imran y Saqib, 2011). La forma de PrPc es rica en estructuras α-hélice mientras que la PrPSc (prión) lo es en estructuras β-laminar (Figura 1.). Esta última isoforma, es extremadamente resistente a la proteólisis y a la degradación por medios químicos y físicos convencionales de descontaminación o desinfección (Linden, Martins, Prado, Cammarota, Izquierdo y Brentani, 2008).

Figura 1. Estructura de PrPc y PrPSc.

En: http://www.madrimasd.org/blogs/biocienciatecnologia/2017/02/10/133629

El prión actúa como modelo o base y al ponerse en contacto con otra proteína priónica en su forma normal (PrPc), la transforma en prión (PrPSc), lo que da lugar a dos proteínas priónicas con forma anómala, las cuales a su vez transformarán a dos más dando lugar a cuatro priones y así sucesivamente irán transformándose de manera exponencial. Este proceso de propagación priónica en el cerebro da lugar a la patogénesis de las enfermedades priónicas (Collinge y Clarke, 2007).

A día de hoy encontramos 16 variantes de estas enfermedades: nueve en humanos y siete en animales (Imran y Saquib, 2011). Tienen tres mecanismos de aparición: espontáneo (esporádico), genético (familiar) y adquirido (infeccioso/transmitido).

 

Enfermedad de Cruetzfeldt-Jacob esporádica (sCJD)

Suele aparecer entre los 55 y 75 años, con una sintomatología de demencia progresiva, disfunción cerebelar, incluyendo incoordinación muscular y dificultades visuales, del habla y al caminar. La demencia es el síntoma más característica seguido de mioclonías inducidas o espontáneas. En el curso de la enfermedad también se pueden dar síntomas de disfunción piramidal y extrapiramidal como temblores, espasticidad y rigidez, cambios comportamentales, confusión, depresión, etc. En el último periodo de la enfermedad la mayoría de los pacientes entran en un estado de mutismo acinético (no responden a estímulos externos) (Belay,1999).

Lo que realmente confirma el diagnóstico de la enfermedad son los cambios espongiformes y la propagación de priones en el sistema nervioso central de los pacientes, lo que logra diferenciar a estos de otros que padecen Alzheimer, demencia frontal, enfermedad de los cuerpos de Lewy, etc (Imran y Saquib, 2011).

Insomnio familiar fatal (FFI)

Enfermedad priónica de herencia autosómica dominante. Está causada por una mutación en PRNP (gen que codifica la proteína priónica) y la esperanza de vida media para los pacientes es de unos 18.4 meses desde la aparición de los primeros síntomas (Imran y Saqib, 2011).

El síntoma principal es el insomnio, aunque también pueden darse mioclonías, ataxia, disfagia, disartria, hiperactivación autonómica y síntomas piramidales (Capellari, Strammiello, Saverioni, Kretzschmar y Parchi, 2011).

Insomnio fatal esporádico (sFI)

Los pacientes muestran síntomas clínicos y neuropatológicos muy similares a FFI pero sin que sea evidente la mutación en PRNP (Capellari, Strammiello, Saverioni, Kretzschmar y Parchi, 2011).

Enfermedad de Cruetzfeldt-Jacob genética (gCJD)

Está asociada a una herencia dominante donde hay una mutación en PRNP. Su sintomatología es la misma que en sCJD (Imran y Saquib, 2011).

Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS)

Ligado a una herencia autosómica dominante de mutaciones en PRNP. Se caracteriza por una aparición temprana entre los 30 y 60 años y una progresión lenta entre los 3.5 y los 9.5 años. Entre los síntomas se incluyen: ataxia cerebelar, anomalías en el paso, demencia, disartria, dismetría ocular, síntomas parkinsonianos y hiporreflexia en las extremidades inferiores (Belay, 1999).

Enfermedad de Cruetzfeldt-Jacob iatrogénica (iCJD)

Se han dado casos de CJD asociados a transmisión iatrogénica, es decir, contagiada a través de un acto médico como el uso de agujas intracerebrales en EEG o instrumentos neuroquirúrgicos, injertos de duramadre, inyecciones intramusculares de hormona del crecimiento contaminada, etc (Duffy, Wolf , Collin, DeVo, Streeten y Cowen, 1974).

Kuru

Fue bastante frecuente en algunas aldeas de Papua Nueva Guinea donde en el siglo XX morían cerca del 2% de la población. La aparición de la enfermedad en esa zona geográfica específica se debe a un ritual de canibalismo típico de esas aldeas, en el cual se consumían los cuerpos muertos de sus parientes como una señal de respeto (Imran y Saquib, 2011).

El período de incubación es bastante largo, pudiendo ser más de 50 años. En la enfermedad Kuru se distinguen tres estadios: ambulante (el paciente todavía puede caminar), sedentario (sólo puede sentarse) y terminal (es incapaz de sentarse de manera independiente). Normalmente hay un período prodrómico caracterizado por dolor de cabeza y de las articulaciones de las piernas. Algunos síntomas clínicos son la ataxia cerebelar, temblores y movimientos atetoides (Collinge, Whitfield, McKintosh, Beck, Mead, Thomas y Alpers, 2006).

Enfermedad de Cruetzfeldt-Jacob variante (vCJD)

La edad de aparición suele ser menor que en las otras enfermedades priónicas, estando entre 16 y 39 años, y su duración se expande a unos 18 meses, además predominan los síntomas psiquiátricos en vez de la demencia progresiva o la ataxia cerebelar. Entre los síntomas podemos encontrar: agresividad, depresión, apatía, ansiedad, desequilibrio emocional, insomnio, disminución de la concentración, paranoia, pérdida de miedo cuando hay riesgo (temeridad). Algunos pacientes también padecen afecciones sensoriales como dolor, parestesia y disestesia. Los síntomas neurológicos aparecen al menos a los 6 meses tras la aparición de los psiquiátricos y se puede dar ataxia cerebelar, disfunción cognitiva, movimientos involuntarios, etc. Finalmente, en la última etapa de la enfermedad podemos encontrar incontinencia urinaria, inmovilidad progresiva y mutismo acinético (Imran y Saquib, 2011).

Referencias

Belay, E. D. (1999). Transmissible spongiform encephalopathies in humans. Annual Reviews in Microbiology, 53(1), 283-314.

Capellari, S., Strammiello, R., Saverioni, D., Kretzschmar, H. y Parchi, P. (2011). Genetic Creutzfeldt-Jakob disease and fatal familial insomnia: insights into phenotypic variability and disease pathogenesis. Acta Neuropathol, 121:21-37.).

Collinge, J. y Clarke, A. R. (2007). A general model of prion strains and their pathogenicity. Science, 318:930-936

Collinge, J., Whitfield, J., McKintosh, E., Beck, J., Mead, S., Thomas, D.J. y  Alpers, M.P.(2006). Kuru in the 21st century an acquired human prion disease with verylong incubation periods. Lancet, 367:2068-2074

Duffy, P., Wolf, J., Collins, G., DeVoe, A.G., Streeten, B. y  Cowen, D. (1974). Possible person to person transmission of Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med, 290:692-693.

Imran, M. y Saqib., M. (2011). An overview of human prion diseases. Virology Journal, 8:559.

Linden, R., Martins, V.R., Prado, M.A.M., Cammarota, M., Izquierdo, I. y Brentani, R.R. (2008). Physiology of the prion protein. Physiol Rev, 88:673-728.

Takada, L. T., y Geschwind, M. D. (2013). Prion diseases. Seminars in neurology ,3, pp. 348-356.

 

                                            

Elena López Terrones

Doctoranda en Biomedicina/ Máster en Neurociencias/ Graduada en Psicología

         

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